במרכז מנדל סכוליון פועלות שלוש קבוצות מחקר רב־תחומיות כל אחת מהן עוסקת בנושא משלה ממדעי הרוח ולימודי היהדות. כל קבוצה מורכבת מחוקרים בכירים ומתלמידי מחקר מהאוניברסיטה העברית. לעתים תכופותחוקרים ממוסדות אקדמיים שונים בארץ מוזמנים אף הם להשתתף בקבוצות. הקבוצה כמכלול יורדת לעומק נושא המחקר שלה בעזרת נקודות המבט המתודולוגיות השונות שכל חוקרת וחוקר מביאים מתחום התמחותם. במנדל סכוליון מאמינים כי גישה אינטרדיציפלינרית זו מניבה מחקר מקורי ועמוק יותר. כל קבוצה כוללת שמונה חוקרים – ארבעה חוקרים בכירים וארבעה תלמידי מחקר.
קול קורא להגשת הצעות לקבוצות מחקר מתפרסם בכל שנה בחודש יוני, כשנתיים לפני תחילת פעילות הקבוצה. את ההצעות לקבוצת מחקר מגישים ארבעה חוקרים בכירים, כאשר המועד האחרון להגשת ההצעות הוא בחודש דצמבר. הקבוצה נבחרת בידי הוועדה האקדמית המקבלת את החלטתה בתחילת חודש ינואר.
לאחר שמתקבלת הצעתם של החוקרים הבכירים, מתפרסם קול קורא המזמין לקבוצה ארבעה תלמידי מחקר מצטיינים מן האוניברסיטה העברית, שתחום מחקרם קרוב לנושא הקבוצה. הקול הקורא מתפרסם בחודש פברואר בכל שנה. בחודשים מרץ ואפריל מתכנסת ועדה שמראיינת את המועמדים שנבחרו, ובוחרת מתוכם את ארבעת תלמידי המחקר של הקבוצה.