במנדל סכוליון פועלות שלוש קבוצות מחקר רב-תחומיות העוסקות כל אחת בנושא משלה בתוך מדעי הרוח ולימודי היהדות. כל קבוצה מורכבת מחוקרים בכירים ומתלמידי מחקר מהאוניברסיטה העברית. לעתים קרובות מאוד, חוקרים מחוץ לכותלי האוניברסיטה מוזמנים אף הם להשתתף בקבוצות. הקבוצה כמכלול יורדת לעומק נושא המחקר שלה בעזרת נקודות המבט המתודולוגיות השונות שכל חוקרת וחוקר מביאים מתחום התמחותם. במנדל סכוליון מאמינים כי גישה אינטרדיציפלינרית זו מניבה מחקר מקורי ועמוק יותר.
כל קבוצה כוללת שמונה חוקרים – ארבעה חוקרים בכירים וארבעה תלמידי מחקר. למעשה, כל קבוצה מעסיקה מעגל נוסף של עוזרי מחקר ואחרים המשתפים פעולה בתחום, סטודנטים וחוקרים זוטרים נוספים השותפים לעשייה המחקרית.
קול קורא להגשת הצעות לקבוצות מחקר מתפרסם בכל שנה בחודש יוני, כשנתיים לפני תחילת פעילות הקבוצה. את ההצעות לקבוצת מחקר מגישים ארבעה חוקרים בכירים כאשר המועד האחרון להגשת ההצעות הוא בחודש דצמבר. את הקבוצה בוחרת הוועדה האקדמית המקבלת את החלטתה בתחילת חודש ינואר.
לאחר שמתקבלת הצעתם של החוקרים הבכירים, מתפרסם קול קורא המזמין ארבעה תלמידי מחקר מצטיינים של האוניברסיטה העברית שתחום מחקרם קרוב לנושא הקבוצה להצטרף אליה. הקול הקורא מתפרסם בחודש פברואר בכל שנה. בחודשים מרץ ואפריל מתכנסת ועדה שמראיינת את המועמדים שנבחרו לשלב הראיונות ובוחרת מתוכם את ארבעת תלמידי המחקר של הקבוצה.